广州市医学临床高新技术项目
血液内科——后置环磷酰胺（PTCy）方案替代供者移植在再生障碍性贫血中的应用项目
技术项目简介
获得性再生障碍性贫血（AA）以骨髓增生低下和外周血全血细胞减少为特征，在我国发病率高达每年7.4/100万人口，约为西方国家的２～３倍，发病机制尚不明确，多数观点认为是由于自身异常免疫攻击造血干／祖细胞所致，但环境因素如污染、辐射、病毒感染等因素，在疾病的发生中发挥重要作用。
其中重型再障（SAA）特别是极重型再障（VSAA）常表现全血细胞极度低下，若得不到及时有效的治疗，90%在短时间内死于难以控制的感染或者致命性出血，严重威胁人类健康和生命安全。
对于重型再障有异基因造血干细胞移植和免疫抑制治疗两种治疗方式。异基因造血干细胞移植具有造血重建快、复发率低、无病生存率高等优势，配型全相合的同胞供者移植在年轻患者中治愈率高达90%以上，是50岁以下重型再障病人首选的治疗方式。理论上来说约30％患者可获得全相合同胞供者，但独生子女政策造成我国大多数患者无配型相合的同胞供者，只能选用免疫抑制治疗；抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）联合环孢素（CSA）的标准的免疫抑制治疗总体疗效在60-70%，而且起效慢、有效患者仅一半为完全反应，还存在复发以及白血病等恶性病转化风险，最终仅30-40%获得良好疗效。
替代供者移植取得很大进展
替代供者移植，包括配型相合无关供者造血干细胞移植、亲缘单倍体造血干细胞移植和脐带血造血干细胞移植，以往都是应用在重型再障免疫抑制治疗失败后的挽救性治疗，但是近10年来随着造血干细胞移植技术的进步，替代供者移植治疗重型再障取得快速发展。国外已经将配型相合无关供者造血干细胞移植推荐作为重型再障一线治疗。
广州市第一人民医院血液科对成人重型再障患者的无关供者造血干细胞移植进行了积极探讨，近100例无关供者移植治疗重型再障的疗效与同胞相合供者移植无差异，相关研究成果发表在国际知名的造血干细胞移植杂志《BBMT》上。
亲缘单倍体移植供者来源广泛，患者父母、子女、同胞或表亲等亲属中至少会有一位单倍型相合供者，配型所需时间短，移植时机和造血干细胞成分可控，尤其适合没有充足的时间寻找无关供者且面临严重感染和出血威胁的极重型再障病例。
其中北京大学人民医院黄晓军教授团队创建的“北京方案”获得国际公认。
从2012年8月开始，本中心完成了200余例重型再障的单倍体移植，其中大多是病情极度危重患者，生存率超过85%，达到国内和国际先进水平，在在《British journal of hematology》、《Journal of Hematology&Oncology》、《Bone Marrow Transplantation》等国际知名杂志发表一系列SCI论文。
后置环磷酰胺（PTCy）方案
替代供者移植副作用更少
无关供者移植和亲缘单倍体移植治疗重型再障获得良好的疗效，但是与同胞全合供者移植相比，急慢性移植物抗宿主病（GVHD）和移植后免疫重建延迟导致各种感染的发生率均相对较高，预处理毒性反应影响移植后生育能力，这些都影响到移植后生活质量。2017年美国约翰霍普金斯大学报道了难治性再障的亲缘单倍体移植“巴尔的摩方案”，利用后置环磷酰胺（PTcy）策略防治移植物抗宿主病取得满意效果，这种再障的单倍体移植模式还具有预处理毒性较弱的优势，但是这个研究病例数较少，全部以骨髓作为移植物，患者病程较短，与我国移植状况不同。
2018年9月，本中心对原来再障单倍体移植方案进行了技术改良，将北京方案和巴尔的摩方案进行融合，采用后置环磷酰胺预防移植物抗宿主病、采用北京方案的骨髓联合外周干细胞作为移植物，预处理方案中去除化疗药物“白舒非”而引入低剂量全身放疗（TBI），以提高预处理过程中清除残存异常淋巴细胞的能力，增加移植物植入率，也因减停化疗药物使用，到达降低预处理毒性并进而减少移植并发症的效果；TBI过程中对关键部位进行遮挡保护：如儿童患者甲状腺，生殖器官等，可以减少TBI的毒副作用，尤其是对年轻患者，力求保护生育能力及女性的卵巢功能，提高患者移植后的生活质量。由于该方案预处理毒性相对降低，使部分年龄偏大、或因重症感染等并发症引起的体能状况较差患者也能够承受，扩大单倍体移植治疗再障的适应范围，使更多患者得以受益。2018年9月至今，我们使用该项改良技术已成功开展了100余例患者的移植，初步结果达到预期目的，前景令人鼓舞。现在准备开展多中心前瞻性研究，积极推广应用。
广州市第一人民医院血液科是广东省高水平临床重点专科和广州市医学重点学科，自1998年开始瞄准“再障”这一高难度危重症进行了长期的攻关。
迄今为止，本中心已完成再障移植近500例，单倍体移植近200例，3年总生存率85%。2020年完成再障移植病例数超过96例，再障移植数量和疗效均达到国内先进水平，已发展成为华南地区再障诊疗中心和国内知名的再障移植中心之一。
另外，再障移植治疗中还取得多项突破，包括治愈多名病史长达20余年的难治患者，打破了中华骨髓库最短时间内取得干细胞的记录，特别是勇闯合并难以控制活动性感染的重型再障患者造血干细胞移植这一禁区，对这些患者开展挽救性移植，成功抢救大量绝境中病人的生命，相关成果也发表在《Biologyof Blood and MarrowTransplantation》杂志，获得国内外同行的高度认可。科学探索永无止境，现在和未来，在广州市卫健委和医院的领导和大力支持下，本中心将勇于创新，奋发图强，争取更大成绩。
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首席专家简介
项目首席专家张玉平，医学博士，主任医师，硕士生导师，广东省抗癌协会血液肿瘤委员会委员,广东省医师协会血液科医师分会第一届委员会委员，广东省医师协会全科医师分会常委，广东省药学会血液科分会委员等。从事血液内科及相近专业医疗临床工作25年，精通本专业的基本理论及专业知识,临床工作经验丰富，擅长重型再生障碍性贫血的诊治。2011年起负责血液内科移植病房工作，完成近500例异基因造血干细胞移植，参与及主持近10项省、市及国家级课题，发表SCI论文10篇，具有丰富的造血干细胞移植经验及处理危重症病例的能力。
项目指导专家王顺清，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，大内科主任兼血液科主任。从事血液病学30年，擅长再生障碍性贫血诊治和造血干细胞移植技术。中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员、广东省医学会血液病分会副主任委员兼红细胞疾病学组组长、广州市医学会血液学分会主任委员等。主持国家自然科学基金2项，获省、市科学技术奖6项，国际专利2项。
移植团队主要成员莫文健主任医师，医学硕士，美国杜克大学骨髓移植中心高级访问学者，北京大学人民医院专职进修异基因造血干细胞移植，负责造血干细胞移植术后管理6年余，对移植后移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应分离方法、移植后免疫功能重建规律及移植后感染并发症的诊治有较深入的研究及丰富的临床经验，参与及主持近5项省、市、国家级课题，具有丰富的移植后管理经验，发表造血干细胞移植相关的基础及临床SCI文章8篇。
